AMK-Information: Rote-Hand-Brief zu den Zytostatika 5-Fluorouracil,...

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...Capecitabin und Tegafur: Systematisches Screening auf DPD-Mangel vor der Anwendung

Die Zulassungsinhaber von Arzneimitteln, die 5-Fluorouracil (5-FU) i.v., Capecitabin oder Tegafur enthalten, informieren mittels Rote-Hand-Brief in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM über das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(DPD)-Mangel sowie über zu ergreifende Gegenmaßnahmen (1).

Fluoropyrimidin-Analoga, wie systemisches 5-Fluorouracil (5-FU) und seine peroral applizierbaren Prodrugs Capecitabin und Tegafur, sind zur Krebsbehandlung indiziert und in unterschiedlichen Darreichungsformen im Markt.

Der Abbau von 5-FU im Körper erfolgt geschwindigkeitsbestimmend durch DPD, dessen Aktivität einer großen Variabilität unterliegt. Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (bis 0,5 % der Kaukasier), während ein partieller Mangel auf 3 — 9 % geschätzt wird. Auch Nukleosidanaloga, wie Brivudin, können das Enzym funktionell hemmen und damit eine Kumulation von 5-FU bewirken (2).

Um Patienten zu identifizieren, bei denen ein Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität besteht, empfehlen die Zulassungsinhaber — trotz Unsicherheiten bezüglich der optimalen Testmethodik — ein systematisches Screening vor Beginn der Behandlung. Die Bestimmung kann über eine Genotypisierung oder im Rahmen einer Phänotypisierung erfolgen.

Bei Patienten mit vollständigem DPD-Mangel sind die genannten Fluoropyrimidine kontraindiziert. Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Ergänzend dazu kann ein therapeutisches Wirkstoffmonitoring (Therapeutic drug monitoring, TDM) bei Patienten, die mit systemisch verfügbarem 5-FU behandelt werden, sinnvoll sein.

Näheres ist dem Rote-Hand-Brief auf der AMK-Webseite zu entnehmen. Bei Fragen wird gebeten, die jeweiligen pharmazeutischen Unternehmer gemäß den in den Produktinformationen angegebenen Adressen zu kontaktieren.

Die AMK weist darauf hin, dass dermatologische Indikationen für 5-FU, wie die (multiple) aktinische Keratose, bei der u. a. eine 5 %ige Creme (z. B. Efudix®) bis zu zweimal täglich auf maximal 500 cm2 Hautfläche über maximal 4 Wochen aufgetragen wird, von dieser Risikominimierungsmaßnahme nicht betroffen sind, wenngleich das Risiko starker lokaler oder gar systemischer Nebenwirkungen durch verminderte DPD-Aktivität erhöht sein kann (3). Auch in diesen Fällen ist die Bestimmung eines DPD-Mangels vor Therapiebeginn sinnvoll. Bitte beachten Sie in diesem Zusammenhang auch die AMK-Nachricht zum Rote-Hand-Brief zu Flucytosin, einem Prodrug von 5-FU, in der Pharmazeutischen Zeitung Ausgabe 23/20.

Die AMK bittet ApothekerInnen jede unerwünschte Arzneimittelwirkung unter Anwendung von Fluoropyrimidin-Analoga unter www.arzneimittelkommission.de zu melden.

Quellen

(1) BfArM an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Rote-Hand-Brief Fluorouracil T:04.06.2020. (25. Mai 2020)

(2) AMK; Rote-Hand-Brief zu Brivudin-haltigen Arzneimitteln: Weitere Maßnahmen zur Vermeidung potenziell tödlicher Wechselwirkungen mit Fluoropyrimidinen. Pharm. Ztg. 2020 (165) 20:85.

(3) Leitlinienprogramm Onkologie; S3 Leitlinie Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut. Version 1.1. (März 2020)

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