AMK-Info: Cetuximab (Erbitux®): Infusionsreaktionen und die Rolle....

AMK-Info: Cetuximab (Erbitux®): Infusionsreaktionen und die Rolle....

Tuesday, 13. May 2014
key words: AMK, Arzneimittelkommission der Deu, EMA, PEI, Paul-Ehrlich-Institut, Anaphylaxie, Anaphylaktische Reaktion, Reaktion (anaphylaktisch), Infusionsreaktionen, European Medicines Agency, PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessm, Präexistierende IgE-Antikörp, IgE-Antikörper (präexistiere, Anti-EGFR, C 225 (ImClone, USA), Cetuximab, Cetuximabum, Erbitux, IMC-C 225 (ImClone), Immunoglobulin G1 (human-mouse

....präexistierender IgE-Antikörper

Der PRAC der EMA hatte Ende 2013 die Aufnahme von Hinweisen zu anaphylaktischen Reaktionen durch präexistierende IgE-Antikörper in die Produktinformationen von Cetuximab-haltigen Arzneimitteln empfohlen. Über die Hintergründe informiert nun das PEI in einem Übersichtsartikel (1). In den vergangenen Jahren wurden zunächst in den USA später jedoch auch in Europa Fälle von schweren IgE-vermittelten allergischen Infusionsreaktionen unter Cetuximab bekannt. Auch der AMK wurden 15 Fallberichte zu teilweise schwerwiegenden Infusionsreaktionen gemeldet. Kurioserweise waren einige der bekanntgewordenen Patienten jedoch vorab nicht mit Cetuximab behandelt worden - eine Cetuximab induzierte Antikörperbildung war von daher nicht möglich. Die bei diesen Patienten gefundenen IgE-Antikörper erkennen die endständige, herstellungsbedingte Anlagerung von Galactose-1,3-alpha-Galactose (alpha-Gal) in der Fab-Region des therapeutischen Antikörpers. Diese Zuckerstruktur kommt im Menschen nicht natürlicherweise vor. Epidemiologische Untersuchungen legen derzeit den Verdacht nahe, dass es in Folge eines vorangegangenen Zeckenbisses oder einer anderen Parasitose zur Ausbildung von Antikörpern gegen alpha-Gal gekommen sein könnte. Auch Patienten, die eine Allergie gegen rotes Fleisch aufweisen, zeigen alpha-Gal-spezifische IgE-Antikörper und haben somit ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine anaphylaktische Reaktion auf Cetuximab. Als Folge der Sensibilisierung kann es schon bei der ersten Infusion von Cetuximab bei diesen Patienten zu einer schweren IgE-vermittelten allergischen Reaktion kommen. Aufgrund der bereits zu Infusionsbeginn verfügbaren Antikörper tritt diese oft innerhalb weniger Minuten ein. Im Gegensatz zu Unverträglichkeitsreaktionen, die auf ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom zurückgehen und ebenfalls bei der Erstverabreichung aufkommen können, ist bei IgE-Antikörper-vermittelten Reaktionen bei wiederholter Gabe von Cetuximab keine Verminderung der allergischen Reaktion zu erwarten. In einer kleinen französischen Studie (n = 92) waren ungefähr 70 Prozent der untersuchten Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion unter Cetuximab bei der Erstinfusion entwickelten (n = 14), Träger von IgE-Antikörpern gegen alpha-Gal (2). In der kleinen Patientenfraktion mit schweren allergischen Reaktionen (n = 8) waren 88 Prozent der Patienten Träger der präexistierenden IgE-Antikörper. Diese Daten deuten auf die große Bedeutung von alpha-Gal IgE-Antikörpern hin, zeigen jedoch auch, dass Infusionsreaktionen unter Cetuximab mitunter auf andere Ursachen zurückzuführen sein müssen. Aufgrund des geringen prädiktiven Wertes des einzigen verfügbaren Tests, mit dem das alpha-Gal-Epitop erkannt werden kann, wird gegenwärtig die routinemäßige Anwendung des Testes vor der Therapie mit Cetuximab nicht empfohlen. Die vom PRAC empfohlenen geänderten Fach-und Gebrauchsinformationen empfehlen jedoch bei Vorhandensein eines der prädisponierenden Faktoren (Zeckenbiss, Allergie auf rotes Fleisch oder bekannte Cetuximab-IgE-Spiegel), die Anwendung von Cetuximab nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse. Eine enge Überwachung unter kurzfristiger Verfügbarkeit von Notfallmaßnahmen wird empfohlen.

Quellen

(1) PEI; Cetuximab (Erbitux®) und das potenzielle Risiko anaphylaktischer Reaktionen durch präexistierende IgE, Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Ausgabe 1 2014

(2) Mariotte et al., Anti-cetuximab IgE ELISA for identification of patients at a high risk of cetuximab-induced anaphylaxis, MAbs.; 2011; 3(4):396-401 (Epub)